2020年1月10日，知名國際期刊《Nature》網站上公告SARS-CoV-2病毒的基因序列，從那天起，全球生技醫藥產業從研發、製程、法規等流程中每個環節，都像裝了加速器一般，目標一致地搶時間讓有效藥物、具保護力又安全的疫苗早日問市。臺灣在2020年的抗疫成績有目共睹，但經過一年之後，面對未來無數的新興傳染病，生醫產業具有進軍國際舞臺的能力嗎？國家衛生研究院副院長司徒惠康教授認為，這次政府帶頭整備的整合角色扮演適時到位，且主動輔導介入，有些本土生技公司也非常「有眼光」，已做了全球布局，這是過去30年來不敢想像的事情。
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國衛院成最強後盾
病毒快篩試劑的比較測試及分析所需用到的各式「標準品」，國家衛生研究院（以下簡稱國衛院）因有P3細胞及動物實驗室，於2020年2月時便由指揮中心指派成立技術支援平臺負責提供。若病毒種類不夠，同時向臺大醫院、長庚醫院及中研院等機構調度，集中化管理分配。另外，國衛院更成功蒐集200多位感染者血清檢體，當中具有較高中和病毒者已抗體效價（antibody potency）製成比對用的標準品，可提供疫苗研發第二期臨床試驗階段受試者驗證，同時接受學研單位、民間生技公司申請做開發研究，至今有20多個單位申請。將全臺資源做更有效運用，是過去未曾發生的國家層級動能。而國衛院在扶植生技產業、醫療政策制定、基礎生物醫學研究這3個領域中扮演關鍵角色，產、學合作的最終受惠者，仍是全體國民。基於過去20年的經驗以及本身設有小型疫苗廠，國衛院在COVID-19疫苗研發的角色定位為上游的開發設計、中游的製程確認，是民間企業過去較無意願或有心而力不足的部分。2020年2月時便選定4個平臺發展不同型態疫苗包括胜肽疫苗、DNA疫苗、腺病毒疫苗和蛋白質次單元疫苗，共找到38個候選株，再經過下游可規模量產以及全球研發的趨勢評估，最後選定DNA疫苗作為技術轉移的標的，與本土企業合作。其中，DNA疫苗和國外藥廠的信使核糖核酸（messenger RNA, mRNA）疫苗都屬於核酸疫苗，只要知道基因序列就可以展開製作，製備速度較快。
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臺大醫學院生物化學暨分子生物學研究所張明富特聘教授說明，蛋白質次單元疫苗在研發期程較mRNA疫苗慢，但兩種疫苗的優劣需要一段時間經臨床應用的結果才能揭曉。在疫情嚴峻的此刻，各國都在搶購疫苗的狀況下，疫苗短缺情形嚴重，因此，國產自製的疫苗研發更不可或缺。儘管蛋白質次單元疫苗配合適當佐劑（adjuvants）的研發，相較於mRNA疫苗需要較長的期程，但在臺灣疫情控制得宜的情況下，慢一點施打對國人可能有利。mRNA疫苗的施打，現在就像在第四期臨床試驗的階段，可以觀察有沒有什麼限制、成效多少？基本上只要疫情控制得好，就不需要太擔心。但是，第一線醫療人員應早一點受到疫苗保護無庸置疑。疫情確實加速全球生醫研發產製的流程，全世界皆同時關注此新興感染疾病，如何在最短的時間取得良好的成果，但最重要必須關注的還是藥物及疫苗的安全性及有效性。對於mRNA疫苗的應用，是否有長期保護的效果仍待觀察，雖然保護效力有90％以上，但人類開始使用疫苗100多年歷史以來，第一次使用mRNA疫苗。而蛋白質次單元疫苗例如B型肝炎疫苗、HPV疫苗等，都有很長時間的使用經驗，對於副作用、成效等，較有把握。
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假若mRNA疫苗的保護期很長，不可諱言，將來全球疫苗的型式可能就改觀了。另外，中國製的疫苗是減毒疫苗，可能有其他安全性問題考量，從前在SARS時在動物實驗中就曾發生過不良反應，所以要格外小心。mRNA疫苗還有另一個隱憂，就是都含有聚乙二醇2000（polyethylene glycol 2000, PEG2000）以保護藥物分子延長其作用半衰期，但對於敏感族群來說，本來就是過敏體質的人，接種需要特別留意，可能會有副作用強烈的全身性過敏反應。某些保養品當中含有PEG2000，目的是為了增加其潤滑性與保濕性，但曾觀察到這樣的產品用久了會有抗PEG抗體產生並誘導補體（complement）之活化，恐造成疫苗效果降低及其副作用出現的影響，未來是否有PEG2000以外的其他替代試劑也值得期待。
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AZ廠牌的腺病毒疫苗是使用腺病毒當作載體，過去用在動物身上，此次世界衛生組織及歐盟等其他國家，允許用於人體，是使用黑猩猩腺病毒當作載體。其實很多人都曾被人類的腺病毒感染，所以使用黑猩猩的腺病毒載體可避開此問題，但後續仍要觀察。司徒惠康教授解釋，此類疫苗需要打兩劑，當注射第一劑時體內就會產生對抗腺病毒載體的抗體，造成打第二劑時，可能會出現既存的抗腺病毒相關的抗體（Pre-existing Anti-Adenovirus Antibodies），會中和掉第二劑進入的病毒載體，效果打折，正是可能的疑慮，目前的接種策略建議為第二劑與第一劑間隔兩個月或以上。
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無論是哪一種疫苗，取得可經由疫苗全球取得機制（COVAX）、直接與原廠商談、或國產自製這3個管道，由於每個國家疫情嚴重程度不同，對於疫苗需求急迫性也有差異，加上經濟負擔及各種疫苗的效果、劑型及安全性各不相同，因此張明富教授認為能透過COVAX分配的疫苗之採購較有保障，因為這些疫苗的效果及安全性皆被嚴格檢視，若有透過指引同意，都是可以選用的產品。至於疫苗護照，則持保留態度，並不是接種疫苗後就發予護照、解除管制，而是必須證明有足夠抗體，而且是中和抗體、價數多少以上，訂出標準值，否則如何知道疫苗保護效力是否夠高？維持夠久？由於目前COVAX分配給臺灣的數量有限，只依靠這個管道取得的疫苗無法達到群體免疫的目標，因此直接與原廠談判採購，可以增加疫苗的供應，但這些廠商的疫苗也需要經COVAX核可，較為可靠。當然，對國人引頸期盼的本土疫苗研發製造寄予厚望，希望近期內能有好消息。
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監管程序重新設計
面對COVID-19疫情另一個重要議題便是治療藥物。關於藥物的研發，特別是針對中度及重症病人，優先會考量老藥新用。張明富教授說：「理由很簡單，就是這些藥物已通過毒性、藥物動力學研究，已瞭解其劑量使用，也已經過治療其他疾病的臨床試驗，至少安全無虞，開發期程可以大大縮短，用於COVID-19的治療只要再確認老藥是否有效。」但由於老藥對於抗病毒是否有療效，在正常程序下還是需要進行臨床前的研究，若在細胞及實驗動物之病毒感染系統證明有效，要花較長的時間驗證。因此，因應臨床上治療COVID-19的時效急迫性，有時會在動物試驗有初步結果出來時，便同步進行第一期臨床試驗，然而，按照正常程序原本應完成動物實驗取得結果後，才可以申請，可是因應時程緊迫，只要初步結果看起來不錯，動物實驗還沒走完，便給予平行進行第一期臨床試驗，或甚至第一期及第二期臨床試驗同時進行。
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一般而言，等到動物實驗和第一期臨床試驗有不錯的結果時，才會同意進行第二期及第三期臨床試驗，確定安全且有效，進入第二期臨床試驗後，就有機會以緊急使用授權（Emerging use authorization, EUA）的方式開放臨床用，不過雖然可以臨床使用，但畢竟不是完整三期試驗後的授權。在臨床試驗之前，目前臺灣採取滾動式審查（rolling review）輔導各家生技廠。此次臺灣食品藥物檢驗署（Taiwan Food and Drug Administration; TFDA）主動成立輔導小組、蒐集資料、隨時與業界討論如何讓流程更符合程序、更快速，在臨床前、臨床試驗期間以及授予EUA都盡力協助廠商快速達成各階段的要求。這種積極的態度，司徒惠康及張明富兩位教授一致給予正面肯定。所以基本上，藥物研發到臨床應用以及法規開放，臺灣算是與世界同步。較可惜的是，目前臺灣的藥物研發大都還在研究機構中，未有合作廠商承接，更談不上臨床試驗。藥物被篩選後尚須進一步的動物實驗確效，沒有足夠的P3動物實驗室容量（capacity）及沒有足夠訓練有素的P3動物實驗室操作人員及時幫忙，是臺灣的致命傷。另外，臺灣的藥廠對於抗病毒藥物的研發並沒有足夠的經驗及資金，加上政府投入的經費相較國外是有限的，也讓廠商裹足不前，喪失先機。不過目前世界上仍未有真正有效對抗COVID-19的藥物被研發成功，因此，臺灣急起直追仍有機會。
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雖然最近全球已陸續開始施打疫苗，但是除了疫苗外，仍然需要配合發展特效藥物用以治療中度及重症的病人，才可以使這罕見的全世界流行病得到控制。在政府法規的鬆綁下，應鼓勵廠商與學、研單位更多合作，政府大力投資有潛力的藥物開發及應用，在硬體方面，國家動物中心應盡速完成P3動物實驗室及人才培訓，對於現在與未來因應新興感染疾病之防治皆為必要之措施。臺灣已有國衛院、中研院、預防醫學研究所、家畜衛生試驗所，這些即便都有P3動物實驗室，但容量都很小、或有特殊任務，困難因應大流行疫病，研發上會受限。如果能夠有國家級的P3動物實驗中心，研發疫苗或藥物會更順暢些，面對未來不可知的新興傳染病，也能及早完成開發應用。國衛院目前正著手進行生物製劑場擴建計畫，內含興建P3等級細胞及動物試驗中心，希望未來可為防疫研發及產業鏈結做出更多貢獻。
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政府、產業、醫界三方合作
此次疫情對生物科技帶來重大影響，例如病毒RNA核酸定量以快速精準診斷、個人衛生準則及隔離之預防傳播政策的推廣。除了輔助性治療外，透過疫苗接種以預防病毒感染為當前首要目標，這關係到人類生活和經濟活動的再啟動。在疫苗方面，以mRNA為基礎的疫苗首次應用於臨床，在不到一年的時間就能快速研發出高保護力疫苗應用於全人類，這樣的創舉其實深耕於長久的研發。一般來說，RNA容易被破壞，一般人的手上就有能將RNA分解的酵素，因此如何合成mRNA並將其修飾為穩定性高的化合物，又如何合成脂質體（liposomes）藉其攜帶這些mRNA的技術，並非一蹴可幾，張明富教授說：「好幾十年的基礎生物科技研究，成就了磨一劍的功力。」
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mRNA疫苗將對未來新興感染症的應對，提供一個相當有利的工具。生物科技發展現在已近半個世紀，未來醫療產業配合AI軟體輔助早期診斷，臺灣的資料庫建置做得很好，配合機器手臂及居家和穿戴式健康管理裝置等硬體，硬體之間的聯繫，對病人更有效。加上生物產品，例如再生醫學之細胞治療，前景一片看好。然而生醫業界更應多瞭解未解決之醫療需求（unmet medical need）以研發出實質可用的產品。很多研究單位、醫療單位重視未解決之醫療需求，產業界應與醫療單位多些瞭解、合作，才知道開發那一些產品真的有用。有些疾病是多因子造成的結果，如果有資料庫，每個發生的原因、用什麼藥物治療去統計，例如單一核苷酸多型性（single nucleotide polymorphism, SNP）等，現在很多方法，就是精準醫療。以前是高血壓患者定期到診間報到，評估前一次藥物是否有效，若無發揮作用便更換藥物。除非診斷方式使用不同的工具，才會更精準，「藥物就不會trial and error」。現在有很不錯的工具，針對不同的病人做病情的分類，就可以對症下藥。
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臺灣擁有優秀的健康照護與醫療水準、健保制度，美中不足為一些軟硬體設備的欠缺或橫向聯繫不良。如果只有片段式的優秀存在，沒有專業人員進行溝通和整合，單打獨鬥的方式恐怕很難在快速變遷的年代形成可以解決問題的方法和策略。從發想到實作，再由實作到可應用性，從可應用性到商業或臨床用途，國內的醫藥發展少有一條龍式的成功案例，研究者和藥廠或生技公司之間的連結有限，很多研究成果無法接續到應用的產業鏈。臺灣當然擁有相當優秀的研發人才，全球排名也坐落前段班區位內，經過COVID-19疫情的衝擊，應該思考整合平時看起來或許不是直接相關，其實是很有合作空間的領域。知道自己的長處，能做什麼以及會做什麼，也要知道有哪些人會做什麼，是否有合作的機會。如果能集思廣益共同面對同一個問題，一起合作，眾志成城，較有機會成功。建議政府提供更優質的環境、多輔導學界及業界的媒合、釋出充足經費、鬆綁法規、甚至減稅，以鼓勵研究者及產業界能放手去執行並達成目標。如評估一些產品對未解決之醫療需求有意義，盡量給予支持。在合理的經費挹注下不要害怕與其他國家競爭，經驗的累積尤為重要，或許有一天臺灣生醫也能成為另一護國神山。
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（客座總編輯 | 成大醫院院長 沈孟儒；研究顧問團隊 | 國立陽明交通大學生物醫學資訊研究所教授 吳俊穎、林口長庚醫院肝膽胃腸科主治醫師 林俊彥、臺大醫院基因學部暨小兒部主治醫師 胡務亮；責任編輯 | 段芊卉、葉于甄）

蔓延迅速的新冠肺炎疫情，加速全球生醫研發產製的流程。

一般而言，疫苗製作時程漫長，必須完成動物實驗取得結果後，才可以申請第一期臨床試驗。

資料來源：https://www.gsk.com/en-gb/research-and-development/development/how-we-develop-new-vaccines/