抗生素一度被譽為治病的神奇子彈。然而，隨著具抗藥性的微生物崛起，如今這顆子彈的魔力似乎消耗殆盡⋯⋯
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究竟這些「百藥不侵」的超級細菌是如何誕生的，它對我們的健康又構成什麼樣的威脅？沒了有效的藥物，我們該怎麼辦？現在就來揭開這類「多重抗藥性微生物」（multidrug-resistant organisms，MDRO）的神祕面紗，也看看科學家如何運用關鍵武器——免疫胜肽組學與 mRNA 疫苗——希望從根本將其一網打盡！
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細菌與微生物如何走到「抗藥」這一步？
當細菌對抗菌藥物有耐受性，不被這些藥物殺死並存活下來，就是所謂的「抗藥性」；而對多種常用抗菌素產生抗藥性的微生物，其所引發的感染通常也比較難以治療。這類微生物通常被稱作 MDRO ，也就是多重抗藥性微生物的簡稱。林口長庚兒童醫院副院長邱政洵進一步給出定義：「這是指微生物對三類（或三類以上的）抗微生物藥物產生抗藥性，如果是細菌，那就叫多重抗藥性細菌。」所謂抗微生物藥物，即包含抗生素、抗病毒藥物、抗真菌藥物和抗寄生蟲藥物等。
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為何會出現多重抗藥性？「這主要還是一種演化問題。」邱政洵副院長一語道破箇中奧祕。「細菌的複製非常快速，且經常與我們共存。如果環境中的藥物篩選壓力增加，比如使用很多抗生素，這時再加上細菌的快速生長，在演化過程中就會透過基因突變，或從外界擷取核酸遺傳物質，表現出對抗這些藥物的特性。」
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事實上，抗藥性微生物並不是什麼新發現。早在 1940 年代，科學家就已經發現金黃葡萄球菌（Staphylococcus aureus）對青黴素產生抗藥性。隨著抗生素的廣泛使用，加上細菌的自然生長，多種 MDRO 相繼出現。「出現這種演化結果，我們就應該意識到：環境中的抗微生物藥物是否使用過度？」邱政洵副院長強調，這種藥物不只用在臨床醫療，也施加在環境或對動物身上。這些都是讓細菌與微生物產生多重抗藥性的主因。
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多重抗藥性微生物背後隱藏的巨大威脅
帶有 MDRO，是否意味著就會生病？邱政洵副院長表示不盡然。「人體中有很多細菌和我們共存，比如腸道內的細菌便可達一百兆隻，種類也是數以千計，而這些細菌通常無害。」
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在更深入探訪 MDRO 的世界前，他先說明一個重要概念：「我們因為吃東西或其他某些原因，讓具抗藥性的細菌存在於體內，這種現象就稱為定殖（colonization）。」細菌在定殖後，會不會讓我們生病的關鍵是什麼？邱政洵副院長以腸道為例：「如果我們的免疫力或腸道微菌叢（human gut microbiome）處於平衡的狀態下，這些腸道微生物不一定會致病。然而，當免疫力下降時，這些抗藥性細菌可能會大量複製，甚至穿透腸道組織，從而讓人出現感染的現象。」
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我們的身體並不一定會成為 MDRO 的最終落腳處。邱政洵副院長接著介紹 MDRO 的傳播途徑：「這些抗藥細菌如果是定殖在腸道，便可能透過糞口或接觸等途徑傳播出去；定殖在皮膚的話，則可能透過直接接觸傳給其他人；至於鼻腔，則同樣也可能透過未經清洗的手發生接觸傳播。」由於不見得會引發疾病，MDRO 宛如地下組織的祕密行動，也為全球公共健康帶來莫大威脅。
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<div class="jsx-3968805167 relative overflow-hidden"><img decoding="async" class="jsx-3968805167" src="https://www.charmingscitech.nat.gov.tw/backend/wp-content/uploads/2024/09/12-1_670x460.jpg" />
<div class="jsx-3968805167 absolute w-full left-0 bottom-0 p-4 text-white text-[13px]" style="background: rgba(0, 0, 0, 0.66); display: block; line-height: normal;">人體免疫力與腸道微生物若處於平衡狀態，MDRO 不見得會引發疾病。</div>
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第一道防線：養成好的衛生＋用藥習慣
無聲無息地在身體裡或人與人之間擴散，使得 MDRO 帶來的流行素有「無聲的疫情」（silent pandemic）的稱號。「這與新冠病毒造成的疫情不同。」邱政洵副院長話鋒一轉：「如果不重視這個問題、試圖遏止疫情擴散，這種抗藥性的問題將會越來越嚴重，還可能讓更多抗藥性細菌出現，最終走向沒有適當抗微生物藥物可用的窘境。」
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MDRO 能在血液、肺部、尿道、傷口、皮膚和手術部位引發感染。這些感染通常較難治療，因為它們對許多常用、甚至是最強效的抗生素，都產生了抗藥性。為了避免這種令人束手無策的狀況發生，邱政洵副院長認為，根本上的作法還是要「有效、合理、不過度地使用對抗微生物的藥物，如此才能降低篩選壓力，從而減緩這些細菌的產生。」雖說衛教難免乏味，但舉凡戴口罩或勤洗手等習慣，幾乎是眼前阻絕這些細菌在人與人之間擴散的最佳解方。
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可是，面對 MDRO 這樣難纏的敵人，人們難道就甘於這樣保守的戰術嗎？事情總有萬一⋯⋯
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精準找出抗藥份子藏身據點，逐一起底
把身體想像成一座巨大城市，免疫系統是整座城市的警察部隊。在對抗 MDRO 等「罪犯」的戰鬥中，有個宛如指紋資料庫的存在，那就是「免疫胜肽組學技術」（immunopeptidomic）。邱政洵副院長解釋：「這項技術可以快速、可靠地分析或確定各種不同的免疫原始胜肽，找出所有可以引起免疫反應的胜肽區域（epitope）。」
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邱政洵副院長再從這項技術的功能面切入。「這種技術可精準定位免疫原（能誘發免疫反應的抗原）區域，幫助開發對各式病毒打擊面更廣的廣譜疫苗（universal vaccine）、鑑定新的抗原，以及產生免疫療法用的合適先導化合物。」除此之外，「它還能幫助我們檢測生物製劑的不良免疫原性」。所謂免疫原性，即是人體對外來蛋白質產生的抗體特性，而不良免疫原性，則是該抗體可能效果會減弱，甚或產生不好的反應。
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這項技術的價值尤其彰顯在疫苗開發上。邱政洵副院長繼續說明：「該技術可針對被免疫細胞辨識出的免疫原區域（即有效的胜肽位點）進行定位，用以設計疫苗，從而對抗或預防感染症。」言下之意，這個資料庫可望讓 MDRO 無所遁形，從而使免疫細胞直搗黃龍，更有效地識別和對付這些「抗藥份子」，預防之餘也能積極消滅抗藥細菌和微生物，防止其擴散到其他地方。
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mRNA疫苗：擊破MDRO的武器製造商
若把免疫生態組學技術比作指紋資料庫，mRNA 疫苗就是送往警匪大戰現場的「微型兵工廠」。它的工作原理，是將編碼特定抗原的 mRNA 導入人體細胞，使細胞自行產生相應的抗原蛋白，從而引發免疫反應。「其中，最廣泛使用的是 COVID-19 疫苗，以及近來的呼吸道融合病毒疫苗，它們都利用mRNA疫苗技術成功被製造出來，也通過美國食品藥物管理局（FDA）的審查。」邱政洵副院長補充道。
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免疫生態組學技術與 mRNA 疫苗，兩者並非各行其是的存在，而是限制病毒擴散的拍檔。邱政洵副院長表示，若兩者相互搭配，「將可更精準地設計核酸，使其涵蓋有效免疫抗原決定位點的區域，從而發展出更多對抗細菌或病毒的疫苗」。
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<div class="jsx-3968805167 absolute w-full left-0 bottom-0 p-4 text-white text-[13px]" style="background: rgba(0, 0, 0, 0.66); display: block; line-height: normal;">mRNA 疫苗的機制：將修飾過的 mRNA 包裹在脂質奈米顆粒（lipid nanoparticle）中，免疫細胞會以其作為模板打造由病原體產生的外來蛋白質，從而刺激適應性免疫反應產生有效抗體，讓身體能成功辨識、摧毀相應的病原體。</div>
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除此之外，未來對抗MDRO的研發道路上亦有「支線任務」般的創新技術佈局。邱政洵副院長指出：「如果未來能使用益生原（prebiotics）或益生菌（probiotics）發展新的微菌治療藥物（live bio-therapeutic products, LBP），還能透過調節腸道微菌叢這個策略，減少具抗藥性的細菌或病毒定殖在人體當中。」
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目前，世界衛生組織（WHO）相當重視 MDRO 擴散的問題，認為它正以非常快的速度在發展，成為全球公共衛生的最大威脅​​之一。「根據估計，抗藥性細菌直接導致 2019 年全球 127 萬人死亡，並與 495 萬人的死亡有關；如果再沒有作為，預測到了 2050 年，這個數字可能會超過 1,000 萬。」邱政洵副院長提出數據，無聲描繪眼下嚴峻情勢。
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為延緩 MDRO 持續產生與擴散，除了適當使用抗微生物藥物、勤洗手、戴口罩，諸如免疫胜肽組學與 mRNA 疫苗在列的眾多創新技術也將持續發展，以抵禦 MDRO 悄無聲息的各種變化！
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（客座總編輯｜國立臺灣大學副校長張上淳；研究顧問團隊｜林口長庚兒童醫院副院長邱政洵；責任編輯｜曹盛威、趙筱文）